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在发明了神奇药物之后的110年里,拜耳如何通过一次次的市场营销把这款药品的潜力发挥到极致,又通过专利与商标把这款商品的利益牢牢抓在自己手里?

对拜耳先灵医药公司最重要的产品之一—阿司匹林的效用纷争又有了新说法。2009年5月10日,美国对2002年发布的《阿司匹林使用指南》作出修订,提出了两个重要的新观点:性别与药效相关—对于男性,阿司匹林预防心脏病更有效,对女性预防卒中(中风)更有效;另外一个是:小剂量阿司匹林同样有效,并且更加安全。

这对一心想挖掘阿司匹林潜力的拜耳公司来说是个不小的好消息。2008年底,他们在美国刚被FDA(美国食品和药品管理局)的警告闹了个灰头土脸。当时,拜耳在新产品的标签上称,两种新的阿司匹林非处方药物可以降低心脏疾病风险和女性骨质疏松症。FDA则称两种药物的新功能未经批准,属于违规销售。

这种从3500年前“柳树皮可以止痛”发展而来的药物与青霉素、安定并称医药史上三大经典药物,几乎每一次人类出现新的重大疾病,阿司匹林的新作用就会被发现,并被迅速大规模推广。因发现阿司匹林作用机理而获得1982年诺贝尔医学奖的约翰·瓦内爵士说:“尽管阿司匹林是一种古老的药物,但我们每天都可能在它身上发现新的东西”。

《阿司匹林的妙用》的作者Eric Metcalf声称:“每天一片阿司匹林,让你远离医生。”他在书中探讨了阿司匹林在乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、帕金森、骨质疏松症等病症的预防和治疗中的最新医学进展。到2007年,应用阿司匹林预防心脏病已经和儿童时期免疫、戒烟预防措施一起,成为2007年“美国预防服务工作组”(U.S. Preventive Service Task Force)推荐的首要医学预防措施。难怪拜耳公司前主席巴克马得意地说,每天服食两粒阿司匹林差不多已经成为美国的传统。

110年的历史足以让人看清楚,至少有两个原因促 进了作为商品的阿司匹林的畅销:售价低廉以及拜耳公司的有力推动。阿司匹林的新用处总是不断被发现,但要证实这些额外效用是一件很复杂的事情,要变成商品销售则更加复杂。110年来,拜耳公司要做的就是,通过一次次的市场营销把这款药品的潜力发挥到极致,再通过专利与商标把这款商品的利益牢牢抓在自己手里。

1899年3月6日,阿司匹林的发明专利申请被通过,商品专利号为36433。阿司匹林开始在位于德国伍珀塔尔的埃尔伯福特工厂生产。四年以前,它的发明者、29岁的德国化学家菲利克斯·霍夫曼接到导师的通知,让他停止手头对煤焦油的研究,开始专攻一种药物—改进水杨酸,制造一种稳定的副作用更小的解热镇痛药。

霍夫曼这个药物并不陌生,这东西也不是什么新发明。但他需要改造这种历史悠久的解热镇痛药物,使它从一个土方子变成一种商业化的药物。很早的时候,霍夫曼饱受风湿之痛的父亲就服用水杨酸解热镇痛,只是它引起的呕吐和胃部不适让人难以忍受。他父亲早就在问他能否找到一种办法,让水杨酸既能达成药效,又不要这么大的副作用。

1899年,阿司匹林开始在拜耳德国工厂生产。

1899年,阿司匹林开始在拜耳德国工厂生产。

拜耳早期的化学科学实验室。

1928年菲利克斯·霍夫曼退休时,阿司匹林已经被世界所熟知。

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霍夫曼梳理了一系列论文,终于找到了一种方法,生产出稳定又副作用较小的乙酰水杨酸(ASA,阿司匹林的主要成分)。比其他产品研发人员幸运的是,他背后有一家强大的公司。

作为一家传统的生产染料的公司,拜耳已经长时间销售停滞,招收了大量高学历的人才却没有开发出新产品。然而研发染料的一种副产品“对硝基苯”却被拜耳的研究人员转化成为乙酰氧乙苯胺,取名非那西汀(现为复方阿司匹林成分之一)。这种解热镇痛新药上市之后,恰逢第二年流行性感冒在北半球蔓延,英意法俄美患者服用非那西汀,拜耳公司便财源滚滚。因此,拜耳决定将解热镇痛药作为自己医药部门的研发重点。

拜耳做了其它制药公司不屑于做的两件事情,一是为化学品乙酰水杨酸取了个商标名“阿司匹林”,二是为其生产过程在很多国家注册了专利权。

当时医药公司对药物的命名多直接沿用化学名,而拜耳公司将乙酰水杨酸命名为阿司匹林(Aspirin)。其中A代表这种物质中含有醋酸基,spir是植物绣线菊spiraea的前4个字母(绣线菊提取物有助于消除阿司匹林的副作用),in则是拜耳公司特有的在一种药名上加的后缀,代表该公司为这个药物的唯一生产商。

拜耳在为阿司匹林申请专利时,也获得了美国境内17年间对全部乙酰水杨酸生产的合法控制权。这意味着拜耳能够在特定时期内控制某种物品的生产。拜耳紧紧抓住这个机会,拼命将阿司匹林同拜耳联系在一起。

即便拜耳公司拥有阿司匹林的专利权,仍然受到走私和假药的困扰。20世纪早期,全球约有1000个公司仿制阿司匹林。拜耳公司想尽办法将专利方面的损失从商标上找回来。它们把在美国生产的阿司匹林制成片剂,每个药片上印上拜耳的十字标记,再把药片装入包装盒。1916年秋,美国各地报纸上出现了阿司匹林的广告,一盒阿司匹林的照片上方写着一行大字:“拜耳。阿司匹林片。”下面写道:“每一盒每一片真阿司匹林上的‘拜耳十字’保护你不受一切伪造品和代替品的蒙混。”拜耳努力使消费者将“拜耳”与“阿司匹林”联系起来,让他们一有头痛脑热第一反应就是自己需要阿司匹林,拜耳的阿司匹林。

当时只要是医生能够认可一种药物,药物便能够畅销。所以,拜耳选择向学术界和医学界而非大众营销。前面几年,拜耳甚至没有向公众做药物广告。他们只是在医学杂志上登广告,以及向医院和医科教授寄送免费的阿司匹林样品,用这样的方法逐步在医生和教授这样的专业人员中建立阿司匹林的影响力。

在那个年代,医生的要求也并不高,只要药品稳定副作用又较小,便足以得到医生认可:20世纪初卫生条件太差了,健康还是一件奢侈的事情。一个出生于1900的美国人一般只能活到49岁左右。死亡率最高的疾病包括肺炎、肺结核、肠炎和伤寒等,这些疾病多数是由受污染的水和食物导致的。因此和在欧洲一样,阿司匹林很快便作为解热镇痛的首选药物。从西伯利亚到旧金山的药房里,到处能买到阿司匹林。

阿司匹林很快就拥有了一帮医生粉丝。美国成为拜耳最重要的海外市场之一,而阿司匹林也成了拜耳在美国最重要的产品。到1907年,拜耳产品在美国的总销量中,阿司匹林占21%,到1909年达到31%。

最初阿司匹林的供应形式是250g的瓶装粉末,粉末每1g装入纸袋,分发给患者。后来阿司匹林以500mg片剂与世人见面,之后1904年管状试剂上市。1915年阿司匹林是片剂,而且不再需要医生开处方。

不过,拜耳对学术界和医学界的影响力依然强大,这为阿司匹林迎来商业需求上的第二个高峰打下了基础。

阿司匹林市场前景最大的应用领域—心脏病预防,其研发过程并不是由拜耳公司主导的。拜耳的能力体现在,当阿司匹林对心脏病的预防在学术上被证明,昂贵的临床试验也由政府机构完成之后,拜耳很快开始介入,并用自己最擅长的营销和专利权的筹码,将这种药品的影响力极尽可能地扩大。

1940年代,美国加利福尼亚州耳鼻喉科医生Lawrence Craven注意到一个奇怪的事情,他给那些扁桃体发炎的病人使用相对大剂量阿司匹林,会导致他们流血过多。这让他联想起,阿司匹林也许能够增加血液供应,而增加血流供应是保护心脏的一个途径。于是他从1948年开始,利用阿司匹林治疗他的年迈的男性病人,帮助他们减少心脏病发病几率。到了1950年代中期,他发表了几篇论文,声称他的8000多个病人无一遭受心脏病突发事件,而且阿司匹林还能帮助他们预防中风。

对于阿司匹林对心脏的作用,他的认识和当时整个世界都相反,但事实证明他是正确的。不幸的是他的数据非常粗略,他发布论文的期刊也不够有名,受众十分有限,他的结果因此没引起太大关注。他的发现甚至没能帮助自己,他于1957年死于心脏病突发。

在那个年代,阿司匹林能够保护心脏被认为是一 种荒谬的说法。因为人们服用水杨酸用于解热镇痛的时候,很多人会呼吸急促、心跳加速。最早阿司匹林在拜耳的实验室里被合成时,在实验室里停留了很久,也正是因为当时拜耳的医学总监拿不准其对心脏的作用。为了解决这个问题,一位拜耳的科学家仔细地考察了历史上服用水杨酸的剂量,发现当使用较小剂量的阿司匹林时,其对心脏副作用会较小。后来拜耳又委托几个德国医生悄悄作了临床试验,在证明对心脏足够安全之后,才敢正式开发这个药物。

一直到1950年代,拜耳对阿司匹林对心脏的作用都仍然高度警惕。哈佛教授、阿司匹林专家Charles Hennekens手里保存着一张1950年代登载在美国医学会杂志的阿司匹林广告,上面有一系列文字特意保证阿司匹林不会影响心脏。

直到1971年,科学家发现阿司匹林能够保证血液中的血小板凝结,这样便能够保持心脏的血液供应,以保护心脏。然而在整个1970年代,针对阿司匹林用于心脏病预防的临床研究规模太小,还不足以说服公众。

这时候,拜耳公司数十年坚持的学术营销开始发挥作用了。这种药品的影响力,加上它异常便宜的价格,让更多的学术界人员致力于此药物的临床研究。很快阿司匹林预防心血管疾病的学术证明不断出现。1977年发表于美国《Stroke》杂志上的一项研究首次证明阿司匹林可以预防脑卒中之后,越来越多的证实阿司匹林预防心脑血管事件作用的研究发表于世界权威医学杂志。

在阿司匹林从一个药物变成一种商品的过程中,不能把所有功劳归在拜耳身上。阿司匹林确切地能被适用于哪些病症,还是需要大规模地被FDA认可的临床研究来证明。这种研究需要耗费巨大的财力和资源,不过掏这笔钱的不是拜耳,而是美国国家卫生研究所(NIH)。

内科医师研究是阿司匹林拿下心肌梗死一级预防资格的关键点。这次研究由NIH于1983年开始组织、22071名美国健康男性医师参与。这项大规模的临床研究的目的是,评价小剂量阿司匹林是否可以预防健康人首次心肌梗死的发生。参加研究的医生在世界的每一个角落,都随身携带并服用研究药物,平均随访时间达5年之久。

这项原本耗时8年的研究,在第5年被伦理委员会提前终止。原因是阿司匹林实在太有效了。研究中期结果便足够证明,阿司匹林能使心肌梗死风险降低44%,首次致死性心肌梗死发生率下降66%,糖尿病人群首次心肌梗死发生率下降61%。伦理委员会认为对照组的医师有权利服用小剂量阿司匹林预防冠心病,以便从中受益。1988年,该研究的结果发表在美国《新闻周刊》上,引起了巨大轰动。

类似的,阿司匹林的女性健康研究纳入了近4万名美国女性医务工作者,历时十年;护士健康研究纳入了12万名美国女护士,历时达24年。这些由医务工作者亲自参加的研究大大推动了心脑血管疾病预防的发展,也标志着阿司匹林已经通过了研发阶段最严格的考验。

在拜耳遇到的挑战中,最大的莫过于1917年2月阿司匹林专利权到期,加上一次世界大战的因素,拜耳在很多国家都失去了专利权。尤其是美国市场,拜耳的命运堪称多舛。

1917年美国政府强制征收了拜耳在美国的资产。一家生产治疗头皮屑和阳痿类药物的公司Sterling花了530万美元购买了拜耳在美国和加拿大的资产。拜耳在德国也失去了独立性,成为了IG Farben的一部分。直到第二次世界大战后,拜耳才又成为一个独立的公司。

1986年,拜耳重获美国阿司匹林控制权的举动取得了重要进展。它向Sterling购买了在美国的部分商标权。Sterling可以继续利用拜耳的名称和商标在北美销售阿司匹林,但是拜耳购买了一些相关塑料、有机和非有机化学品的商标权。到1994年,拜耳又购买了Sterling的非处方业务和拜耳十字形标志的使用权,这样拜耳终于能够重新在美国销售自己的摇钱树了。

2007年,发表在《柳叶刀》杂志的研究显示,5年间每天使用300毫克或高剂量的阿司匹林可使治疗后10至15年的结肠癌发生率降低74%。这印证了澳大利亚 G.Kune教授1988年的研究,被拜耳视为阿司匹林继解热镇痛、心脏病预防之后的第三个飞跃。

拜耳依然希望保住对这种药品的控制。时间太长了,控制专利变得越来越难。但是拜耳发现,哪怕在剂型上有个创新专利的新花样也是有效的。1971年,拜耳阿司匹林加维生素C的泡腾片问世;1993年,拜耳阿司匹林肠溶片上市。肠溶片在阿司匹林外面加了一层包衣,这种药片在胃部不溶解,直到肠道才发生作用,这样就几乎完全解决了胃部不适的副作用问题。2003年拜耳阿司匹林粒状产品(无需饮水)面世。

拜耳总是试图扩大阿司匹林的额外效用与销售范围,但当商业的想象力超过了临床实证的时候,也难免会出问题。2008年,拜耳推出两种非处方药,分别为阿司匹林加植物甾醇和阿司匹林加钙。FDA则称,并未批准这两种几乎没有任何创新含量的药物可以用于防治骨质疏松,FDA还强调,这两种新药根本不能以非处方的形式销售。

阿司匹林的发展中一直都有商业与科学两种推动力。商业与科学究竟谁该领先半步,这问题拜耳已经考虑了110年,恐怕还要继续考虑下去。

联系编辑:fengdagang@1cbn.com

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